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“Insulinas... ¿Qué hay de nuevo?”

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Dr. Roque Cardona Hernández Por: Dr. Roque Cardona Hernández
Asesor en Diabetes Pediátrica de la Fundación para la Diabetes. Endocrinólogo pediátrico con dedicación preferente a diabetes en el Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona
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Desde el descubrimiento de la insulina en 1921, el desarrollo de nuevas formulaciones de insulina ha sido constante. El descubrimiento de la insulina en 1921 por Frederick Banting y Charles Best marcó un antes y un después en la vida de las personas con diabetes, pues hasta ese instante la vida media de las personas con diabetes apenas superaba los días o semanas tras el diagnóstico. La introducción de la insulina en 1922 como fármaco para tratar la diabetes permitió alargar la esperanza de vida de las personas con diabetes, si bien, esta primera formulación de insulina regular apenas podía aspirar a una mejora del control de los síntomas de hiperglucemia y a alargar la esperanza de vida. En ese entonces la pauta más común consistía en una inyección de insulina regular con cada comida más una a última hora de la noche (generalmente a la 1:00 AM). Posteriormente, el desarrollo de la insulina NPH en los años 40 por Hans-Christian Hagedorn, supuso un avance importante ya que permitió flexibilizar las pautas de insulina. Hasta los años 80, la insulina que se utilizaba procedía de animales como cerdo o vaca, lo cual desencadenaba problemas de índole alérgica con las consecuentes molestias y falta de efectividad. En los años 80, el desarrollo de las técnicas de ingeniería genética permitió la síntesis de insulina idéntica a la insulina humana en el laboratorio, obviando los evidentes inconvenientes que aparecían con las insulinas de origen animal.

 

ANALOGOS DE INSULINA

El desarrollo de la insulina LysPro y su comercialización en 1996 marcaron el inicio de la era de los análogos de insulina. Los análogos de insulina son moléculas producidas a partir de modificaciones puntuales de la molécula original que le confieren nuevas propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas. En el caso de la insulina LysPro, el intercambio de una molécula de Prolina por una de Lisina en la cadena B de la molécula original permitió que la velocidad de absorción de LysPro fuese significativamente más rápida que la de molécula de insulina original. Al desarrollo de LysPro siguió el desarrollo y comercialización de la insulina aspart en 2004 y posteriormente de la insulina glulisina en 2007, ambas con propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas prácticamente idénticas a la insulina LysPro. Los análogos de acción rápida (LysPro, aspart y glulisina) se caracterizan por un perfil más rápido que el de la insulina regular (tabla 1), mejorando las excursiones postprandiales y reduciendo las hipoglucemias. Para evitar excursiones de la glucosa postprandial estos análogos han de inyectarse como norma general, un mínimo de 15-25 minutos antes de la ingesta.

 

Además de los análogos de acción rápida, el desarrollo de análogos de acción prolongada supuso igualmente una revolución en el manejo de la diabetes. Los análogos de acción prolongada se caracterizan por una duración larga de su acción, pero con un perfil más plano que el de la insulina NPH, de forma que con una (a veces con dos) inyecciones se consigue que exista una insulina de fondo que mimetiza o imita la secreción de insulina basal del páncreas de una persona que no tiene diabetes y con menor riesgo de hipoglucemia que la insulina NPH. El primer análogo de acción prolongada comercializado fue la insulina glargina. La insulina glargina contiene una serie de modificaciones químicas que le permiten formar un precipitado en el tejido subcutáneo del sitio de inyección e irse liberando lentamente durante un periodo de 22-24h. La insulina detemir, por su parte se caracteriza por una composición química que le confiere la posibilidad de circular unida a la albúmina e irse liberando en forma progresiva durante un periodo de 12-24 horas. Ambas insulinas permiten reducir la variabilidad diaria de absorción que ocurre con la insulina NPH y en relación a esta última reducir el riesgo de hipoglucemia. No obstante, muchas personas con diabetes que emplean insulina glargina o bien insulina detemir, refieren que la duración de estas, en la mayoría de los casos, no cubre de una forma efectiva las 24 horas del día y que en ambos casos tienen un pequeño pico de acción.

 

NUEVOS ANALOGOS DE ACCION PROLONGADA

El hecho de que tanto insulina glargina como insulina detemir no consigan en muchos casos cubrir de forma plana las necesidades diarias de insulina basal ha puesto de manifiesto la necesidad de desarrollar nuevos análogos de acción prolongada. En este sentido han surgido la insulina degludec y la insulina glargina U-300.

 

La insulina degludec es una insulina de acción ultralenta con mínimo pico y una duración de acción superior a 24 horas. Su estructura química le permite formar una larga cadena que circula disuelta en sangre e ir liberando la forma activa de insulina (monómero) de forma constante durante un periodo máximo de 36-48 horas. Esta insulina está aprobada en la edad pediátrica a partir del año y se administra una vez cada 24 horas. La insulina glargina U-300 es una reformulación de la insulina glargina clásica. La concentración de la insulina glargina clásica es U-100, es decir un mililitro de insulina contiene 100 U. La concentración de glargina U-300, permite que un mililitro contenga 300 U de insulina. Los estudios de farmacocinética y farmacodinámica muestran que la administración de la misma dosis de glargina en forma de U-300 permite una duración de acción mayor de 24 horas (duración de acción que la insulina glargina U-100) ya que el depósito que se forma en el tejido subcutáneo es más compacto y permite una liberación más prolongada y sostenida. Esta última está actualmente aprobada a partir de los 18 años.

 

NUEVOS ANALOGOS DE ACCION RAPIDA

La insulina FiAsp es una insulina de acción “ultrarrápida” cuyo perfil de acción está destinado a conseguir una mejor cobertura de la excursión hiperglucémica que acontece después de las comidas (excursión postprandial). Este enfoque es especialmente útil en aquellas personas que utilizan bombas de insulina y sistemas de asa cerrada. Esta insulina contiene dos excipientes, niacinamida y L-arginina, que le confieren la posibilidad de actuar de forma mucho más rápida que la insulina aspart clásica, condicionando que podría cubrir mejor las excursiones postprandiales y evitar las hipoglucemias horas después. Desde 2017, su uso está aprobado por la Comisión Europea y la FDA. Aunque estudios de farmacocinética y farmacodinámica han mostrado que el perfil que acontece en adultos está preservado en niños y adolescentes, aún no está aprobada en la edad pediátrica.

 

INSULINAS INHALADAS

El tejido pulmonar ofrece una amplia superficie de absorción para la insulina exenta de los enzimas que degradan a esta en el estómago. Sin embargo, a día de hoy los mecanismos finales por los cuales se absorbe la insulina en este tejido continúan sin ser aclarados. En el año 2006 la insulina inhalada Exubera® fue aprobada por la FDA en EEUU. Sus propiedades farmacocinéticas eran similares a las de los análogos de acción rápida. Sin embargo, un año más tarde, el laboratorio encargado de su comercialización procedió a retirarla del mercado, debido a su alto coste, a las dificultades asociadas al enorme dispositivo necesario para su administración y a los informes que reportaban un descenso de la función pulmonar en los consumidores. Más recientemente, otra insulina inhalada, Afreezza®, basada en una formulación de polvo seco a modo de Tecnosferas® fue aprobada para su comercialización en los EEUU para su uso en diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2. A pesar de tratarse de una vía no invasiva, su uso está aún limitado por aspectos técnicos en relación al inhalador y dosificación precisa de la dosis, mayor coste económico y aspectos en relación a la seguridad a largo plazo del fármaco, especialmente en lo concerniente al descenso en la función pulmonar. En la actualidad existen varios ensayos clínicos en marcha para aclarar estas cuestiones.

 

INSULINAS ORALES Y RECUBIERTAS

La insulina oral es un deseo largamente anhelado por todas las personas con diabetes en tratamiento con inyecciones subcutáneas de insulina. La limitación de la vía oral siempre ha sido que la insulina es una proteína (polipéptido) y como tal, es degradada en el estómago por los enzimas encargados de la digestión de las proteínas y por la ausencia de permeabilidad del tracto gastrointestinal de modo que permita una absorción suficiente y cuantificable/dosificable de insulina. Hasta el momento se han realizado numerosos intentos con nanopartículas, tanto naturales como sintéticas, a modo de vectores o portadores de la insulina sin mucho éxito. Actualmente se están llevando a cabo nuevas aproximaciones de preparaciones de insulina oral con nuevos vectores más complejos como la capsulina, polímeros multifuncionales de propiedades especiales llamados SNEDDS o mediante cápsulas especiales obtenidas de caparazón de tortuga que han mostrado prometedores resultados en modelos animales. El tiempo dirá si estos nuevos enfoques son capaces de constituir en el futuro una vía segura, efectiva y predecible para proporcionar un tratamiento real con insulina oral a las personas con diabetes que actualmente requieren inyecciones continuas.

 

INSULINA NASAL

La administración de insulina nasal a través de las vías respiratorias superiores presenta una serie de problemas constitutivos como la encapsulación de las moléculas de insulina en un preparado con un tamaño capaz de atravesar estas vías y la dificultad para alcanzar niveles suficientes de insulina en el torrente sanguíneo con lo que hipotéticamente requeriría cantidades de insulina masivas y costosas económicamente como para considerarla a día de hoy una vía prometedora.

 

INSULINAS INTELIGENTES

El concepto de “insulina inteligente” hace referencia a un “preparado” que circule en el torrente sanguíneo y que reaccione de forma autónoma a las fluctuaciones de los niveles de glucosa liberando la cantidad de insulina exacta para mantener la glucosa en el rango deseado. De esta forma, administradas a través de un comprimido o de una inyección, estas insulinas actuarían de una forma totalmente revolucionaria respondiendo de forma autónoma a los aumentos y descensos de la glucosa, eliminando hipotéticamente las hiperglucemias, las hipoglucemias y el contaje de carbohidratos. Actualmente el desarrollo de esta nueva generación de insulina está en fase de estudios animales y pasarán años hasta que hipotéticamente pudieran realizarse estudios en humanos.

 

                                                 

Referencias bibliográficas consultadas

1.- Danne T, Phillip M, Buckingham BA, Jarosz-Chobot P, Saboo B, Urakami T et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Insulin treatment in children and adolescents with diabetes. Pediatric Diabetes 2018; 19 (S27): 115–135.

2.- Shah RB, Patel M, Maahs DM, Shah VN. Insulin delivery methods: Past, present and future. Int J Pharm Investig. 2016; 6(1): 1–9.